基于MALDI質譜（MALDI-MS）的藥物(wù)超高通量篩選（uHTS）技術和質譜成像技術在藥物(wù)研發中(zhōng)的應用，可大(dà)大(dà)加快藥物(wù)篩選和藥物(wù)組織代謝研究，從而加速藥物(wù)開(kāi)發進程。針對MALDI-MS對這兩種檢測方案的發展和應用，布魯克·道爾頓執行副總裁Rohan Thakur博士進行了相關研究的綜述。

　　在過去(qù)的幾十年中(zhōng)，基質輔助激光解吸電(diàn)離(lí)質譜（MALDI-MS）已經在許多應用中(zhōng)證明了其有效性和穩定性。最近MALDI-MS方面的創新促進了兩種檢測方案的發展，這兩種方法可以用于加速臨床前藥物(wù)的發現：一(yī)種用于藥物(wù)超高通量篩選（uHTS）技術，另一(yī)種用于藥物(wù)分(fēn)布研究的MALDI質譜成像技術（MALDI-MSI）。

　　新藥研發的一(yī)貫原則 – 失敗越早，成本越低（fail early, fail cheap）– 這會驅使制藥公司在早期新藥發現過程中(zhōng)會選擇盡量多的化合物(wù)去(qù)“命中(zhōng)”，同時會在藥物(wù)的ADME/TOX（吸收、分(fēn)布、代謝、排洩/毒性)的研究中(zhōng)快速淘汰不适合的候選藥物(wù)。新舉措無疑推動了藥物(wù)研發管道的增長，2015-2016年其增長率達到了11.5%。

超高通量藥物(wù)篩選

　　小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)研發的理想分(fēn)析工(gōng)具要具有無标記的表征以及直接的檢測與定量能力。快速、高效、易用、低成本和自動化樣品制備也是大(dà)多數研發工(gōng)作者對儀器的期待。新一(yī)代質譜方法本質上符合了以上多項标準，在過去(qù)幾年中(zhōng)也爲MALDI-MS使用開(kāi)辟了一(yī)個新的領域。 MALDI-MS正在幫助研究人員(yuán)确定最有前景的小(xiǎo)分(fēn)子，并正在擴展到藥學領域所依賴的超高通量複合篩選項目。

　　在2016年的ASMS會議上，Peter Marshall博士（葛蘭素史克公司，英國）等人通過牆報描述了他們使用MALDI-PharmaPulseTM 以及納升液體(tǐ)處理技術，每周能夠篩選超過100萬個樣品。這項工(gōng)作的進行很大(dà)程度上是得益于rapifleX MALDI-PharmaPulse革命性的10 kHz激光器。超高通量篩選（uHTS）采用Bruker的rapifleX MALDI-PharmaPulse解決方案，比傳統儀器快50倍，具有更高的穩定性、靈敏度和更大(dà)的質量範圍。

小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)空間分(fēn)布研究

　　制藥公司越來越意識到了臨床研究項目與早期開(kāi)發工(gōng)作常常會脫節，爲了解決這個問題，ADME/TOX研究盡早與臨床研究整合，以便了解還處于臨床前階段的藥物(wù)分(fēn)布、代謝和毒理學關鍵細節。

　　MALDI-MSI方法，可以提供關于藥物(wù)、藥物(wù)代謝物(wù)和其他内源物(wù)質組織的定量和空間分(fēn)布信息。MALDI-MSI可以幫助研發人員(yuán)在開(kāi)始成本高昂的整體(tǐ)自顯影定量技術（QWBA）實驗之前了解候選藥物(wù)相關代謝物(wù)的空間分(fēn)布規律及其組織生(shēng)理學情況，從而決定候選藥物(wù)是否應該進行下(xià)一(yī)個研發階段。

圖1所示的圖像說明這種新技術可以爲藥物(wù)ADME / TOX機制的更深入研究提供幫助。Castellino等人3在早期工(gōng)作中(zhōng)，通過MSI技術以50μm的空間分(fēn)辨率對3隻服用拉帕替尼的狗的肝髒代謝物(wù)進行了分(fēn)析。組織學相關性分(fēn)析顯示分(fēn)子量爲649.14的代謝物(wù)特定分(fēn)布于其炎症部位。

在同一(yī)課題組的最新文章中(zhōng)， MALDI-MSI解決了傳統LC-MS分(fēn)析不能解決的問題。研究抗癌藥物(wù)達拉菲尼對幼年大(dà)鼠的腎毒性，在幼鼠腎髒切片中(zhōng)可以觀察到管狀沉積物(wù)，而這些沉積物(wù)成年大(dà)鼠的腎髒中(zhōng)并不存在。使用MALDI-MSI直接分(fēn)析管狀沉積晶體(tǐ)并确定它們是磷酸鈣，這與傳統的LC-MS或QWBA相比，可以提供更加完善的評估達拉菲尼的用藥風險。

結論

圍繞MALDI-MS建立的新技術和創新方法正在興起，這有助于更快地發現與篩選候選藥物(wù)，以及能夠在早期以更低成本研究候選藥物(wù)的ADME / TOX代謝規律。許多制藥公司已經充分(fēn)認識到這些新技術的價值，并采購了最新的儀器和解決方案。随着相關新應用的不斷發布，MALDI-MS技術将在藥物(wù)早期的發現和研究過程中(zhōng)起到更大(dà)的作用。

原文鏈接： https://www.genengnews.com/gen-articles/maldi-ms-detection-schemes-hasten-drug-development/6212?q=MALDI-MS Detection Schemes Hasten Drug Development

中(zhōng)文翻譯版： http://m.instrument.com.cn/news/d-238209.html?amp;isappinstalled=0&from=singlemessage&isappinstalled=0