國典（北(běi)京）醫藥科技有限公司技術服務事業部助力中(zhōng)國醫學科學院北(běi)京協和醫院耳鼻喉科呂威團隊，于2022年9月22日在Nature Immunology（2022-IF 31.25）雜(zá)志(zhì)上發表一(yī)篇題爲Single-cell profiling identifies mechanisms of inflammatory heterogeneity in chronic rhinosinusitis的研究論文，其中(zhōng)系統研究了不同類型慢(màn)性鼻窦炎（CRS）患者鼻腔黏膜局部炎性微環境中(zhōng)免疫細胞和非免疫細胞組成變化規律，并鑒定出多個與局部2型免疫反應發生(shēng)發展密切相關的獨特細胞亞群和分(fēn)子，特别是在慢(màn)性鼻炎鼻黏膜微環境中(zhōng)的ALOX15+ 巨噬細胞可通過分(fēn)泌趨化因子招募嗜酸性粒細胞、單核細胞和TH2細胞，在嗜酸性慢(màn)性鼻窦炎伴鼻息肉疾病發生(shēng)發展過程中(zhōng)發揮重要作用，并有望成爲一(yī)個新的治療性靶點。

臨床常見的慢(màn)性氣道炎症性疾病主要包括慢(màn)性鼻窦炎和哮喘，通常相伴發生(shēng)并具有相似的發病機制。其中(zhōng)慢(màn)性鼻窦炎（CRS）又(yòu)可根據是否伴有鼻息肉分(fēn)爲不伴息肉CRS和伴息肉CRS兩類。目前的常規臨床治療依然局部使用糖皮質激素作爲這類疾病通用的首選治療手段，并未針對不同疾病亞型進行更精準的對症治療。然而，由于CRS和哮喘亞型具有不同的免疫反應和炎症特征，如2型和非2型炎症，因此這些治療的療效差異很大(dà)，讓很多反應不敏感的患者接受了很多實際療效不佳的治療，造成社會資(zī)源的浪費(fèi)。因而，系統性研究慢(màn)性鼻窦炎不同疾病亞型免疫微環境構成，有助于闡釋各慢(màn)性鼻窦炎亞型的發病機制，找到驅動疾病病程進展的關鍵細胞和分(fēn)子，優化和改進臨床現行治療方案，對提升個性化精準治療水平具有重要意義。
在該研究中(zhōng)，研究者利用單細胞測序技術鑒定了鼻黏膜組織中(zhōng)的各類細胞亞群，并對影響慢(màn)性鼻窦炎病程發生(shēng)發展和亞型分(fēn)化的内在分(fēn)子機制進行了研究。研究者描繪了健康人與不同類型慢(màn)性鼻窦炎患者鼻黏膜局部微環境中(zhōng)免疫及非免疫細胞的構成特點，結果顯示，上皮細胞在健康人鼻黏膜中(zhōng)占主導，而慢(màn)性鼻窦炎患者鼻黏膜中(zhōng)浸潤了更多包括髓系細胞、T細胞、B細胞在内的免疫細胞，說明慢(màn)性炎症導緻了局部免疫微環境内細胞構成的改變。進一(yī)步深入研究表明在慢(màn)性鼻窦炎鼻黏膜微環境中(zhōng)，ALOX15+ 巨噬細胞通過分(fēn)泌趨化因子招募嗜酸性粒細胞、單核細胞和TH2細胞，促進2型免疫反應驅動的氣道炎症性疾病病程進展（圖1）。

圖1 Graphic summary of novel insights on the immune microenvironment in eCRSwNP from this study

國典醫藥技術服務事業部協助協和醫院科學家通過分(fēn)離(lí)人原代T細胞和巨噬細胞，采用Transwell共培養，觀察巨噬細胞對T細胞的趨化作用。同時還建立了體(tǐ)外(wài)siRNA敲低原代巨噬細胞中(zhōng)ALOX15基因表達的技術平台，驗證了ALOX15對人巨噬細胞中(zhōng)趨化因子的調節作用。另外(wài)，國典醫藥技術人員(yuán)進一(yī)步利用專業的動物(wù)體(tǐ)内藥物(wù)研究評價平台，構建了嗜酸性鼻窦炎的小(xiǎo)鼠模型，應用體(tǐ)内實驗挖掘疾病的治療性靶點，使用ALOX15抑制劑進行治療模型小(xiǎo)鼠後，采用流式分(fēn)析技術、Western blot免疫印迹、Luminex檢測、多重免疫熒光等多種生(shēng)物(wù)技術，證明了ALOX15具有成爲慢(màn)性鼻窦炎治療新靶點的潛力（圖2）。

圖2 ALOX15 blockade treatment alleviates the type 2 immune response in vitro and in vivo

論文共同通訊作者中(zhōng)國醫學科學院基礎醫學研究所免疫學系教授&國典醫藥創始人張建民博士認爲，該研究是從臨床疑難問題出發，聯合基礎研究，發現新機制、新靶點，促進新型治療手段和策略開(kāi)發，最終再應用到臨床，解決實際困境。這是一(yī)項基礎與臨床相結合、共同攻關、實現突破的典範。該研究的結果不僅進一(yī)步闡釋了慢(màn)性鼻窦炎不同病理分(fēn)型的免疫微環境異質性和病程發展機制特點，更重要的是首次發現ALOX15具有成爲一(yī)個慢(màn)性鼻窦炎全新的治療靶點的潛在可能。這爲慢(màn)性鼻窦炎及其它2型免疫反應介導的疾病的新型治療方法的研發提供了重要思路。張建民教授對于以ALOX15爲靶點治療慢(màn)性鼻窦炎産品的開(kāi)發及臨床應用前景十分(fēn)看好，團隊已着手圍繞該研究發現，以ALOX15爲靶點開(kāi)展相關治療産品的研發工(gōng)作。

論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-022-01312-0

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國典（北(běi)京）醫藥科技有限公司（以下(xià)簡稱“國典醫藥”）是由多位國内、國際該領域學術權威教授聯合國内藥學、生(shēng)物(wù)技術專家共同創立的國家高新技術企業。國典醫藥擁有國際領先的專利技術，掌握臨床級人類誘導多能幹細胞（iPSC）重編程技術、多種類型神經元和類器官的分(fēn)化培養技術以及國際最先進的高通量藥物(wù)篩選技術，在iPSC制備及其定向分(fēn)化、外(wài)泌體(tǐ)等技術領域處于國際領先水平。公司創始人張建民教授，現任協和醫學院博士生(shēng)導師，前約翰霍普金斯大(dà)學教授，在重大(dà)神經退行性疾病和免疫疾病的發病機制和治療性靶點研究上具有深厚的積累；聯合創始人應明耀教授，現霍普金斯大(dà)學教授，主要研究方向爲幹細胞分(fēn)化機制及臨床應用研究，開(kāi)發了iPSC分(fēn)化的高效技術，擁有多項美國專利和國際專利。

國典醫藥發展迅速，獲得多項榮譽資(zī)質及政府支持，被認定爲“北(běi)京市級企業科技研究開(kāi)發機構”、北(běi)京市“博士後科研工(gōng)作站”、北(běi)京市“專精特新”中(zhōng)小(xiǎo)企業、“北(běi)京經濟技術開(kāi)發區公共技術服務平台”、“中(zhōng)關村(cūn)高精尖協同創新平台”、“中(zhōng)關村(cūn)金種子企業”等。國典醫藥擁有多台國内外(wài)最先進的大(dà)型儀器設備，主要包括德國Bruker公司 rapifleXTM MALDI PharmaPulseTM飛行質譜系統，賽默飛CellInsight CX5高内涵篩選(HCS)平台，Axion Maestro微電(diàn)極陣列（MEA）平台，Luminex液相芯片懸浮系統，MSD SQ120超敏電(diàn)化學發光檢測系統，ACEA NovoCyte流式細胞儀，Cytek NL-CLC全光譜流式細胞儀，廈門福流NanoFCM納米顆粒流式檢測儀，瑞沃德激光散斑血流成像系統，博鹭騰小(xiǎo)動物(wù)活體(tǐ)成像儀等，并且擁有專業的分(fēn)析團隊，能夠爲國際和國内的藥物(wù)研發企業和高校院所、研究機構針對疾病緻病機制、相關藥物(wù)研發提供一(yī)站式服務，包括藥物(wù)篩選、藥效評價、毒理學評價等。目前公司已經爲近200家國内外(wài)藥物(wù)研發企業和科研機構、醫療衛生(shēng)機構提供了優質服務并建立了長期合作關系。

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